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血色病的病因

(一)发病原因

自1865年Trousseau首先报道一例血色病后,过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的,以后经过检测HLA类型,并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关,主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其频率比正常人明显为多,1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因,也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因,经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递,而形成纯合子或杂合子,有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型,有二个正常单倍型(HH)者为正常,按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

近年来,由于人类全部染色体图形已弄清,很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序,Southern印迹,家系分析等,结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等,1993),D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根),与血色病高度相关,1996年Feder等通过基因测序,晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变,最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸,D代表天冬氨酸),第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等,其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。

在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型,先证者纯合子中约占80%~90%(在英国约90%,北美为83%),在非C282Y基因突变中的21%~43%为H63DC282Y/H63D复合,占7%,Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%,H63D占75%;也有报道S65C占7.8%,后者大多为轻型患者。

(二)发病机制

血色病的发病机制主要是第六对染色体上基因异常,导致小肠粘膜对食物内铁吸收增加,以致体内铁含量增加,超过正常的5~10倍以上。示踪核素检查表明,血色病患者对口服铁的吸收率可高达20%~45%(正常人为1.5%~4.4%)。体内铁沉积过多造成肝损害和肝硬化的机制有3种学说:①含铁血黄素在溶酶体的酸性环境中,将铁释放出来,使溶酶体膜不稳定,其中的水解酶类进入胞质内,造成破坏;②过多的游离铁使细胞器的类脂发生脂质过氧化,线粒体和细胞膜进一步破坏,使细胞死亡;③肝内铁过多,直接刺激胶原纤维的合成,导致肝纤维化和肝硬化。

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